西地那非作為勃起功能障礙(ED)治療藥物的偶然發現,是我們這個時代最引人入勝的藥物研發故事之一。它提供了一種療效、耐受性良好的口服治療ED的藥物方案,並促進了我們對ED發病機理、乃至男性整體健康有更為準確、深入的理解。
現在,讓我們在國際著名泌尿外科及性醫學科專家Irmin Goldstein教授、Tom Lue教授的帶領下,一起回顧這25年來西地那非的發現及其在改變性醫學領域的貢獻。
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勃起功能障礙(Erectile Dysfunction,ED)是一種常見的男性性功能障礙,我國有近半數男性受ED困擾。它通常表現為難以持續獲得或維持陰莖勃起,導致不能滿足性需求或性行為中斷,不僅危害個體健康,還會影響到家庭和睦與社會發展。
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隨著醫學的不斷進步,學界逐漸認識到ED與年齡增長相關的疾病(如高血壓、糖尿病、冠心病、BPH等)之間存在密切聯系。這些疾病的早期階段就可能伴隨著ED症狀的出現。因此,對ED症狀的重視和積極進行早期篩查,醫生可以更準確地評估患者的整體健康狀況,以便進行個性化的治療和管理。
但在偉哥問世之前,ED疾病的治療一度陷入困境,人們對其機理的認識和治療方案都顯得捉襟見肘。早期的治療手段相對單一,效果並不穩定,而手術治療又會給患者帶來較大的創傷和高昂的費用,使得許多患者無法獲得滿意的治療效果。
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對ED發病機制的艱苦探索
1983年是陰莖勃起機制研究中一個裏程碑式年份,英國的神經生理學家Giles Brindley 在AUA年會上做了一場關于ED神經生理學的講座,戲劇性的在其演講前將酚苄明注射在他的海綿體中,向滿場驚訝目睹這一切的醫生和研究人員展示他在注射這一藥物後所引發的自己陰莖勃起。
隨後Giles Brindley提著褲子在AUA年會全場“炫耀”一圈之後,他返回講台,開始娓娓道來其隨後亦成功發表于《British Journal of Psychiatry》的重要研究成果——關于陰莖勃起功能與腎上腺素能受體二者之間關系的猜想,駁斥了以前“陰莖勃起需要收縮特定的血管,以達血液充盈助于勃起”的理論。
Giles Brindley的研究結果,證實了諸如苯氧苄胺、酚妥拉明、維拉帕米、罂粟堿等血管舒張藥物可導致陰莖勃起,並認為陰莖勃起功能可能與血管平滑肌松弛機制有關。
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伴隨著Giles Brindley的重大研究突破,1991年和1992年,3組研究人員均宣告發現了負責陰莖血管平滑肌松弛並導致勃起的關鍵內源性神經遞質——“NO”,這一成果使得學界在理解陰莖勃起的生理學方面取得了巨大的進展。
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1992年,“NO”榮獲“年度分子獎”
隨著對生理性勃起研究的深入,學界對其機理的認識更為全面和準確,即血管與神經複雜的相互作用,並猜測ED真正發病機制在于血管舒張功能失調所致。
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偉哥獲批使用前,藥物治療ED的困局
80年代末,飽受期待的一種α-腎上腺素能受體阻滯劑——育亨賓,因被發現並不能持續有效治療ED且有較明顯副作用,一直未獲批準用于ED治療。
1993年,NIH發布共識,建議用“勃起功能障礙”取代“陽痿”;且不鼓勵使用當時的口服藥物治療ED,認為使用血管舒張類藥物可能會誘發嚴重的低血壓,進而導致ED。
雖然關鍵因子“NO”已被發現,但當時學界為尋求能夠有效治療ED的新型藥物,仍在艱苦摸索、前行。
初見曙光,PDE5i給ED治療帶來新希望
1986年,英國的輝瑞心血管藥物研發團隊開始關注到PDE5在心血管治療中的作用,專注于尋找PDE5抑制劑(PDE5i)來治療心絞痛。
當時的研究思路是,PDE5i雖然不直接産生cGMP,但可阻止其水解,進而達到松弛血管增加灌注的目的。
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而聯想到cGMP濃度提高與NO水平以及勃起功能的相關性,彼時也嘗試將zaprinast 這樣的PDE5i藥物用于治療ED。然而,遺憾的是,zaprinast 並未顯現人們期許的成果。
zaprinast :一種PDE5i藥物,在體外研究試驗中,證實了其對模擬的海綿體組織中CGMP水解有效,但遺憾的是,隨後的人體內環境實驗中zaprinast被證實無效。
橫空出世,西地那非登場
1989年12月,輝瑞心血管藥物研發團隊成功證實其合成的JK-92480可以特異性抑制主要存在于血小板及血管平滑肌細胞中的cGMP水解酶——PDE5,並命名其為枸橼酸西地那非。
在西地那非治療心絞痛的臨床研究中發現一種“意外”的副作用,很多男性參與者出現勃起。研究人員意識到,盡管西地那非對治療慢性心絞痛不理想,但可能是治療ED的最佳候選藥物,在隨後的一系列臨床應用前研究中,進一步明確了其對陰莖勃起的有利作用。
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在輝瑞隨後展開的研究中,厘清了人體組織中PDE分布特性,證實了PDE5高表達于海綿體及其血管且不主要表達于心肌,而西地那非選擇性抑制PDE5,證實了西地那非在ED治療中的有效作用機制。與其他ED治療方法(如陰莖植入、真空裝置、海綿體內注射)不同,西地那非僅在性刺激存在時才有效。
西地那非初顯峥嵘
隨後在1991-1992年開展的一系列臨床試驗中,驗證了西地那非通過阻滯PDE5水解cGMP,進而提高了NO信號誘導釋放的cGMP水平,最終令血管平滑肌松弛,更多血液注入海綿體,改善並治療ED的作用機制,其有效性得到初步證實。
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西地那非治療ED這一方案,在學術界掀起研究熱潮,引起了廣泛關注,而更多精彩的故事仍在繼續,
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